PML (progresivna multifokalna leukoencefalopatija)

Maximilian Reindl studirao je kemiju i biokemiju na LMU u Münchenu, a član je uredničkog tima -a od prosinca 2020. godine. Upoznat će se s vama o temama medicinske, znanstvene i zdravstvene politike kako bi bile razumljive i razumljive.

Još postova od Maximilian Reindl Sav sadržaja provjeravaju medicinski novinari.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) ozbiljna je bolest središnjeg živčanog sustava. Posljedica je infekcije JC virusom. PML obično izbija kod pacijenata s ozbiljnim imunodeficijencijom - na primjer u kontekstu AIDS -a ili zbog uzimanja određenih lijekova. Tijek bolesti obično je kritičan. Ovdje možete saznati što je poznato o progresivnom PML -u i koji su načini liječenja dostupni liječnicima.

ICD kodovi za ovu bolest: ICD kodovi su međunarodno priznati kodovi za medicinske dijagnoze. Mogu se naći, na primjer, u liječničkim dopisima ili na potvrdama o nesposobnosti za rad. A81

Kratak pregled

• Što je progresivna multifokalna leukoencefalopatija? Ozbiljna bolest središnjeg živčanog sustava; uzrokovana virusom Johna Cunninghama (JC virus, JCV). PML je u mnogim slučajevima težak.
• Uzroci: JC virus oštećuje određene stanice u bijeloj tvari mozga (demijelinizacija). JCV je obično posljedica ozbiljne imunokompromitirajuće bolesti (osobito HIV / AIDS -a) ili liječenja lijekovima koji usporavaju imunološki sustav - na primjer u slučaju transplantacije organa, multiple skleroze ili slično.
• Učestalost: Rijetka bolest, učestalost ovisi o uzroku; Rizik se općenito povećava s uporno oslabljenim ili potisnutim imunološkim sustavom.
• Simptomi: promjene karaktera, smetnje vida, progresivna paraliza, nedostaci vidnog polja, epileptični napadaji, inkontinencija, poremećena koordinacija pokreta, poremećaj govora, poremećaj gutanja, demencija.
• Dijagnoza: nuklearni spin (MRT), pregled živčane vode, otkrivanje JCV (PCR ili antitijela)
• Liječenje: Trenutačno nema uzročnog liječenja; PML povezan sa AIDS-om liječi se antiretrovirusnim lijekovima (tzv. HAART terapija) za stabilizaciju imunološkog sustava; ako je potrebno, prekid imunosupresivne terapije, ako je potrebno dodatno liječenje ispiranja krvi (imunoadsorpcija, plazmafereza); eksperimentalno liječenje virusno specifičnim T stanicama izgleda obećavajuće (usvojna imunoterapija).
• Prognoza: Ovisno o uzroku; kod HIV / AIDS -a često brzo napreduje i, ako se ne liječi, smrtonosan je u roku od oko šest mjeseci; nakon prevladavanja bolesti mogu ostati neurološka oštećenja

Što je progresivna multifokalna leukoencefalopatija?

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili skraćeno PML ozbiljna je bolest središnjeg živčanog sustava. PML uzrokuje virus John Cunningham (JC virus, JCV), koji pripada skupini široko rasprostranjenih poliomavirusa. Iako je općenito bezopasan za zdrave ljude, može se proširiti kod jako oslabljenih osoba (npr. U bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom).

JC virusi posebno napadaju specijalizirane moždane stanice (oligodendrocite). Zbog toga živčani užeti gube svoj „pokrov“, takozvane mijelinske ovojnice. To značajno utječe na prijenos živčanih signala. Kao rezultat toga, ovisno o zahvaćenom području mozga, živčane funkcije zataje, poput kontrole određenih mišića.

Učestalost PML -a

Općenito, PML je rijetka bolest. Učestalost unutar pojedinih skupina pacijenata ovisi o uzroku. Kod AIDS -a, posljedice neliječene ili neotkrivene HIV infekcije, oko tri do sedam posto pacijenata razvije PML.

Na temelju imunosupresivne terapije, rizik od PML-a raste osobito s trajanjem terapije. Posebno treba spomenuti lijek za multiplu sklerozu natalizumab. U oko 4 od 1000 tretmana razvija se PML.

Što uzrokuje progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju?

Uzrok PML -a su aktivni JC virusi koji se množe u tkivu mozga i napadaju određene tamošnje živčane stanice. To se obično događa samo kod osoba s izraženim imunološkim nedostatkom.

Što je JC virus?

Virus John Cunningham, poliomavirus, je takozvani oportunistički patogen: obično je bezopasan za zdrave ljude jer imunološki sustav može djelovati protiv njega. Početna infekcija obično je bez simptoma.

Međutim, virus JC tada ostaje u tijelu. Stručnjaci pretpostavljaju da dijelovi koštane srži i određene živčane stanice, vjerojatno i u bubrezima, dugo miruju prije početka PML -a. Međutim, JCV se može (ponovno) aktivirati, umnožiti i širiti imunosupresivnom terapijom (imunosupresija) ili određenim imunološkim nedostacima.

Infekcija JC virusom

Stručnjaci procjenjuju da oko 40-70 posto odrasle populacije nosi JC virus koji uzrokuje PML (podaci u literaturi znatno variraju). Infekcija s JCV vjerojatno se javlja u djetinjstvu i adolescenciji putem kapljične infekcije ili infekcije razmazom. U rijetkim slučajevima transplantacija organa može prenijeti JC virus.

Kako nastaje PML?

Ako se virusi JC mogu širiti zbog oslabljenog imunološkog sustava, oni prvenstveno napadaju određene stanice u mozgu, takozvane oligodendrocite.

Oni opskrbljuju, podržavaju i štite stvarne putove provođenja živčanih stanica, aksona. Da bi to učinili, tvore takozvane mijelinske ovojnice (mijelinske ovojnice). Oni se omotavaju oko aksona i djeluju kao električna izolacija kako bi se omogućilo pravilno prenošenje živčanih signala.

Ako oligodendrociti nestanu kao posljedica JCV infekcije, živčani impulsi posljedično više ne stižu do odredišta. Zbog toga postoje ozbiljna ograničenja u motoričkim i kognitivnim sposobnostima.

Faktor rizika od HIV infekcije

Većina pacijenata s PML -om pati od uznapredovale HIV infekcije. To je obično slučaj kada infekcija ostane neotkrivena ili se ne liječi.

Budući da virus HIV -a posebno napada specijalizirane imunološke stanice (T stanice / T pomoćne stanice / CD4 + stanice), sposobnost imunološkog sustava da se obrani opada u cjelini. To stvara "jaz" u obrambenom sustavu patogena u središnjem živčanom sustavu.

Ako infekcija napreduje, imunološki sustav s vremenom je toliko oslabljen da određene bolesti - poput PML -a - mogu izbiti. Tada liječnici govore o HIV infekciji u trećoj fazi ili AIDS -u. Progresivna multifokalna leukoencefalopatija stoga je također jedna od bolesti koje definiraju AIDS.

Dodatne informacije o pozadini, tijeku i liječenju HIV infekcije i bolesti AIDS -a mogu se pronaći ovdje.

Opasnost od daljnjih bolesti

Mnogo rjeđe od napredne HIV infekcije ili AIDS -a, druge bolesti mogu promicati PML. Temelj je i izražena obrambena slabost. To uključuje maligne bolesti hematopoetskog i limfnog sustava, poput raka krvi (leukemija) ili raka limfnih žlijezda. Korištena terapija također igra važnu ulogu.

Lijekovi za faktor rizika

Postoji niz lijekova koji utječu na imunološki sustav i na taj način narušavaju ili potiskuju specifične obrambene reakcije (imunosupresija).

Taj je učinak ponekad poželjan - na primjer kod autoimunih bolesti u kojima je imunološki sustav usmjeren protiv vlastitih stanica tijela ili nakon transplantacije organa. Kod drugih pripravaka, slabost imunološkog sustava bitna je nuspojava. To je slučaj s lijekovima protiv raka, na primjer.

Konkretno, ako ova vrsta imunosupresije potraje, povećava se rizik od širenja virusa JC i izazivanja PML -a. Lijekovi za koje medicinski stručnjaci ističu da su povezani s PML -om uključuju:

• Rituksimab: terapijsko antitijelo koje se koristi, na primjer, kod reumatoidnog artritisa ili protiv malignih limfoma (rak limfnih žlijezda)
• Brentuksimab vedotin: antitijelo koje liječnici koriste, na primjer, protiv određenih oblika limfnog raka
• Mofetilmikofenolat: lijek koji se koristi za sprječavanje odbacivanja organa nakon transplantacije organa

Prije svega, međutim, uključuje pripravke za liječenje multiple skleroze.

Terapija multiple skleroze u posebnim slučajevima

U kliničkoj slici multiple skleroze (MS) obično korisne bijele krvne stanice (leukociti) u fazama su destruktivno usmjerene protiv vlastitog zdravog tjelesnog tkiva. Pritom oštećuju stanice središnjeg živčanog sustava.

Kako bi se to spriječilo, između ostalog razvijeno je protutijelo natalizumab. Koristi se u visoko aktivnim recidivirajućim MS-ima i ima za cilj ublažiti ozbiljnost akutnih recidiva MS-a i usporiti napredovanje invaliditeta povezanih s bolešću.

Natalizumab sprječava migraciju imunoloških stanica u mozak

Sam Natalizumab je takozvano humanizirano monoklonsko protutijelo koje je usmjereno protiv određenih površinskih struktura (adhezijskih molekula) leukocita.

Konkretno, natalizumab blokira takozvane alpha4 integrine (VLA 4). Zbog toga leukociti više ne mogu prijeći krvno-moždanu barijeru. Oni su kvazi "zaključani" iz mozga - pogrešno usmjereno oštećenje moždanog tkiva povezano s MS -om može se učinkovito spriječiti.

Natalizumab ima brz početak djelovanja, obično se primjenjuje svaka četiri tjedna i vrlo je učinkovit i dobro se podnosi. Tipične nuspojave uključuju infekcije mokraćnog sustava, glavobolju i bolove u zglobovima, mučninu ili čak blage infekcije gornjih dišnih putova.

Dugotrajni nedostatak imunoloških stanica u mozgu potiče PML

Unatoč obećavajućim svojstvima u terapiji MS -a, liječenje natalizumabom ima i lošu stranu:

Liječnici primjećuju povećan rizik od PML -a, osobito kada se natalizumab primjenjuje dulje vrijeme dulje od dvije godine. Stručnjaci pretpostavljaju da se tamošnji patogeni više ne mogu adekvatno boriti zbog dugotrajno blokiranog puta leukocita u mozak.

U bolesnika je još veća vjerojatnost da će razviti PML ako su prije natalizumaba primali imunosupresive. Prije nego što započnu terapiju, liječnici stoga posebnu pozornost posvećuju činjenici da imunološki sustav nije oslabljen.

Također procjenjuju mogući rizik od PML -a prije liječenja natalizumabom, obično pomoću JCV testa na antitijela. Ako je pozitivan, smatra se da je pacijent prijenosnik virusa. Liječnici tada obično prelaze na drugu terapiju.

Čak i ako je test na virus JC negativan, postoji rizik od PML -a. Na primjer, pacijenti bi se mogli liječiti JC virusom tijekom liječenja.

Ugroženi su i drugi lijekovi protiv MS

Natalizumab je lijek koji se trenutno najčešće povezuje s PML -om. No, postoje i drugi lijekovi koje liječnici obično koriste za MS koji nose rizik od PML -a:

• Dimetil fumarat: Sredstvo protiv recidivirajuće MS, između ostalog inhibira upalne tvari glasnike, točan mehanizam djelovanja još uvijek nije jasan
• Fingolimod: također se koristi u visoko aktivnim recidivirajućim MS (poput natalizumaba); sprječava imunološke stanice (osobito limfocite) da dođu do središnjeg živčanog sustava iz limfnih čvorova, na primjer

Unatoč opisanim odnosima, PML nije česta nuspojava terapije MS -om.

Više informacija o uobičajenim tretmanima multiple skleroze možete pronaći ovdje.

Kako se manifestira progresivna multifokalna leukoencefalopatija?

Simptomi PML -a ovise o tome gdje u središnjem živčanom sustavu JC virusi napadaju živčane stanice i gdje mielinski omotači propadaju. Budući da zahvaćeni živci više ne mogu prenositi električne impulse, njihova stvarna funkcija ne uspijeva (npr. Kontroliranje mišića, jezika, vida, razmišljanja).

Tipični simptomi progresivne multifokalne leukoencefalopatije uključuju:

• Pospanost, osobito u ranim fazama bolesti
• Promjena karaktera i karaktera
• Poremećena koordinacija pokreta (ataksija)
• Osjetni poremećaji (senzorni poremećaji, parestezije)
• Progresivni simptomi paralize
• Polustrana paraliza (hemipareza)
• Vizualni poremećaji (npr. Jednostrani gubitak vidnog polja, nazvan hemianopija)
• Govorni poremećaj (dizartrija)
• Poremećaj gutanja (disfagija)
• Gubitak sposobnosti govora (poremećaji govora, afazija)
• glavobolja
• Napadi (napadaji)
• Inkontinencija

Osobito u početnim fazama, simptomi mogu nalikovati simptomima multiple skleroze (u MS -u, živčani medularni omotači također propadaju). Stoga je lako zamijeniti PML znakove uočene s MS -om. Međutim, simptomi PML -a obično se povećavaju i brzo se pogoršavaju.

Pregledi i dijagnoza

Sumnja na progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju s jedne strane proizlazi iz simptoma (brzi progresivni gubitak motoričkih i kognitivnih sposobnosti). S druge strane, od postojećeg, izraženog imunološkog nedostatka (npr. U slučaju uznapredovale HIV infekcije ili pod imunosupresivnim liječenjem).

Liječnik prima prve važne informacije pitajući o povijesti bolesti pacijenta. Opseg simptoma također prepoznaje fizičkim pregledom (osobito neurološkim pregledom).

Liječnik tada dogovara tomografiju magnetske rezonancije s kontrastnim sredstvom (MRI kontrastnog sredstva, magnetska rezonancija). S postupkom snimanja, liječnici mogu vizualizirati moguće promjene u tkivu (lezije, demijelinizirajuća / demijelinizirajuća žarišta) u mozgu. U PML -u tipično postoji nekoliko takvih lezija na različitim mjestima (multifokalno).

Nakon MRI slijedi takozvani pregled alkoholnih pića. Liječnici posebnom iglom (lumbalna punkcija) uzimaju uzorak cerebrospinalne tekućine ("živčana tekućina", tekućina) iz područja lumbalnog kralješka. Lančana reakcija polimeraze (PCR) zatim pojašnjava sadrži li cerebrospinalna tekućina karakteristične DNK tragove JC virusa.

Pregled cerebrospinalne tekućine ključna je mjera za razjašnjenje specifičnih infekcija središnjeg živčanog sustava (CNS).

Ako je potrebno, količina virusa se određuje qPCR -om (kvantitativna lančana reakcija polimeraze) kako bi se procijenio napredak PML -a. Nakon pozitivnog rezultata PCR -a s podudarnim nalazom u MRI pregledu, smatra se da je PML dijagnostički potvrđen.

Liječnici tada odmah započinju odgovarajuću terapiju kako bi pacijentima pružili najbolju moguću skrb i stabilizirali njihovo opće zdravstveno stanje na najbolji mogući način.

Liječenje progresivne multifokalne leukoencefalopatije

Trenutno ne postoji standardizirani uzročni tretman za progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju. To znači da trenutno ne postoji (testirano) liječenje lijekovima koji bi mogli spriječiti umnožavanje virusa JC. Također ne postoji cijepljenje niti ciljana profilaksa protiv patogena koji uzrokuje PML.

Ovisno o uzroku, terapijski pristupi koje su odabrali liječnici stoga se značajno razlikuju:

• u pacijenata s HIV -om: agresivna "visoko aktivna antiretrovirusna terapija" (HAART)
• Ako je imunološki sustav oslabljen lijekovima: prekinite imunosupresiju što je prije moguće, ako je potrebno ispiranje krvi.
• eksperimentalni pristup liječenju: usvojena imunoterapija virusno specifičnim T stanicama.

Liječenje PML -a kod osoba s HIV -om

Liječnici se oslanjaju na "visoko aktivnu antiretrovirusnu terapiju" (HAART, također cART za "kombiniranu antiretrovirusnu terapiju") za pacijente s HIV -om. U tom slučaju, pacijenti primaju tri ili više lijekova protiv HIV -a istovremeno, obično u visokim dozama, kako bi se u što kraćem vremenskom roku što bolje suzbilo umnožavanje virusa HI.

To bi trebalo usporiti AIDS i stabilizirati broj T-obrambenih stanica kako bi se što bolje ojačao imunološki sustav, osobito kratkoročno. Tada se idealno može boriti protiv JC virusa i zaustaviti PML.

Za HAART su dostupne sljedeće skupine aktivnih tvari koje se međusobno nadopunjuju u načinu djelovanja i koriste se u različitim kombinacijama:

• Inhibitori reverzne transkriptaze: ometaju replikaciju HI virusa na molekularnoj razini.
• Inhibitori integraze: Inhibiraju HIV enzim koji posreduje u ugradnji virusne DNA u DNK ljudskih stanica.
• Inhibitori proteaze: ometaju proizvodnju proteina virusa. Takozvani "pojačivači" mogu usporiti razgradnju inhibitora proteaza tako da oni djeluju dulje.
• Inhibitori ulaska: sprječavaju ulazak virusa HIV -a u ljudsku stanicu (rijetko se koristi u prvom pokušaju terapije HIV -om).

Ako PML utječe na HIV bolesnike koji već primaju kombiniranu terapiju, liječnici pregledavaju upotrijebljene pripravke. Optimalna učinkovitost HAART -a ovisi o mnogim čimbenicima - uključujući genetsku predispoziciju, kombinaciju aktivnih sastojaka i postojanje moguće rezistencije na lijekove protiv HIV -a. Promjena može poboljšati imunološki status i na taj način možda potisnuti PML.

Više o liječenju HIV / AIDS -a i njegovim nuspojavama možete pročitati u našem specijaliziranom članku "HIV infekcija i AIDS".

PML s prekomjernom upalnom reakcijom (PML-IRIS)

HAART u nekim slučajevima može uzrokovati upalni sindrom imunološke rekonstitucije (IRIS). Tijekom kratkotrajnog oporavka, imunološki sustav stvara intenzivnu (sustavnu) upalnu reakciju protiv oportunističkih patogena poput virusa JC.

Ako imate PML, liječnici također govore o PML-IRIS-u ili upalnom PML-u. Stanje oboljelih se pogoršava - suprotno stvarnim očekivanjima. U tkivu mozga mogu nastati daljnje ozljede (lezije) ili edemi.

Liječnici pokušavaju suzbiti prekomjernu imunološku reakciju steroidima ("kortizon"). Međutim, trenutno ne postoji jasno preporučena strategija terapije.

Liječenje PML -a u imunokompromitiranih pacijenata

Liječnici odmah prekidaju uzimanje lijekova ako se PML razvije kao posljedica liječenja imunodeficijencije.Ako je potrebno, provode se i tretmani ispiranja krvi kako bi se aktivni sastojak uklonio iz tijela što je brže moguće.

Također se može razmotriti primjena aktivnih sastojaka meflokvina i mirtazapina. U laboratorijskim ispitivanjima oba su lijeka pokazala određenu antivirusnu učinkovitost protiv virusa JC - međutim, uporaba ove kombinacije aktivnih sastojaka kontroverzna je.

Zdravstveno stanje pacijenata s PML -om pomno se prati kontinuiranim snimanjem (MRI). Neki liječnici smatraju ponovljenu lumbalnu punkciju nakon koje slijedi otkrivanje PCR patogena kao dodatnu kontrolu.

Eksperimentalni tretmani transplantacije T stanica

Obećavajući eksperimentalni pristup liječenju progresivne multifokalne leukoencefalopatije je ono što je poznato kao usvojna imunoterapija. Alternativno, stručnjaci govore o terapiji T-ćelija specifičnim za virus. T stanice, poznate i kao T limfociti, vrsta su prirodne obrambene stanice u tijelu.

U usvojiteljskoj imunoterapiji, nedostatak vlastitih imunoloških stanica tijela nadomješta se davanjem obrađenih T limfocita. Oni uglavnom dolaze od zdravih darivatelja, ali ovisno o slučaju bolesti, mogu se uzeti i od samog pacijenta.

Prije nego što pacijent s PML primi T stanice, oni su u laboratoriju posebno izloženi patogenu. T stanice se mogu "prilagoditi" klici. Nakon toga, umnožen u staničnim kulturama i davan oboljeloj osobi, u najboljem slučaju, imunološki sustav može se boriti protiv infekcije JC virusom ciljano i dugotrajno.

Ovaj eksperimentalni pristup također može izazvati prekomjerne obrambene reakcije protiv JC virusa.

Mogućnosti oporavka kod progresivne multifokalne leukoencefalopatije

Zbog mnogih uzroka PML -a, šanse za oporavak ne mogu se cijelo procijeniti. Ako se ne liječi, prognoza je vrlo loša i fatalna je u roku od nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci. Neliječeni pacijenti preživljavaju dulje od tri godine samo u iznimnim slučajevima.

Što se tiče liječenja, što ranije liječnici dijagnosticiraju PML, veće su šanse za izlječenje. Na temelju dosad prikupljenih podataka procjenjuje se da su šanse za preživljavanje

• do 50 posto PML-a povezanih s HIV-om liječenih HAART-om
• do 70-80 posto s PML-om povezanim s natalizumabom (nakon prestanka terapije natalizumabom)

Postoje neki noviji terapijski pristupi s individualnim pozitivnim tečajevima. Međutim, oni se moraju detaljnije ispitati u (daljnjim) studijama. U osnovi, PML ostaje izuzetno ozbiljna bolest. Preživjeli mogu doživjeti i trajna neurološka oštećenja.

Oznake:  zdravo radno mjesto zdrava stopala prevencija